1、验证的概念

1.1 验证

证明任何操作规程（或方法）、生产工艺或系统能够达到预期结果的一系列活动。

1.2 验证带来的好处提高生产率

（1）降低产品不合格率；（2）减少返工；（3）减少生产过程中的检验工作；（4）减少成品的检验工作；（5）降低客户投诉的发生；（6）工艺过程中出现的偏差能够迅速得到调查；（7）工艺生产技术能被更快转借；（8）生产和检验设备维修保养较为方便；（9）提高人员对过程的了解程度；（10）产品质量得到有效控制。

1.3 验证方法的适用性选择

1.3.1 回顾性验证

指以历史数据的统计分析为基础，旨在证实正常生产的工艺条件下适用性和可靠性的验证。（1）以积累的生产、检验和其他相关历史资料为依据，回顾、分析工艺控制的全过程、证实其控制条件的有效性；（2）应具备的条件；（3）足够连续合格的生产批次的生产数据；（4）批次数一般具有20个以上的数据；（5）有足以进行统计分析的检验结果，且检验方法已经过验证；（6）有完整的批记录； （7）有关的工艺变量是标准的。

1.3.2 同步验证

指生产中在某项工艺进行的同时进行的验证。用实际运行过程中获得的数据作为文件的依据，以此证明该工艺达到预期的要求特殊监控条件下的试生产。（1）对所验证的对象有相当的经验及把握的情况下采用；（2）采用同步验证应具备的条件；（3）有经过验证的检验方法，其灵敏度、选择性等较好；（4）生产及监控条件比较成熟，取样计划完善；（5）对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。

2、例子：灭菌设备的验证

验证包括：（1）湿热灭菌柜验证；（2）干热灭菌柜验证；（3）灭菌隧道验证；（4）其他灭菌设施验证。

2.1 湿热灭菌柜确认

GMP规范和药典的规定（灭菌时间、温度、F0）如下：

热稳定性产品（过度杀灭）：美国产品灭菌工艺的F0值不低于12 min，欧盟121℃×15 min，可菜用其他方式，但效果等同。热敏感性样品：控制产品在灭菌前段带菌量，产品灭菌工艺的F0不低于8 min。

2.2 热力灭菌的基本规律

在一定温度下微生物的数量的对数值和灭菌时间的线性关系。

F0的定义：F0是指在某特定温度下所产生的灭菌效果与在121.1 ℃下相等时所需要的灭菌时间。其意义：（1）用于评价热灭菌工艺对微生物的杀灭效果；（2）可用于比较不同温度下的灭菌效果；（3）可用生物学方法测定。F0=D121.1×（LgN0-LgNt）（生物学）。

2.3 生物指示剂验证

2.3.1 过度杀灭工艺

（1）选择与灭菌条件（工艺、对象及程序）相适应的生物指示剂（B.stearthermophilus ATC 7953 被视为标准菌株D121.1= 1.5 min，单位数量10-5～10-6个孢子）；（2）生物指示剂与温度探头并列在同一位置（10～20支）；（3）按规定条件培养生物指示剂；（4）对生物指示剂用培养基进行促生长检查；（5）进行阳性对照试验；（6）所有经受挑战实验的样品均呈阴性。

2.3.2 非过度杀灭工艺

（1）选择与灭菌条件（工艺、对象及程序）相适应的生物指示剂；（2）生物指示剂的耐热性；（3）不得低于孢子在相应产品中的耐热性；（4）不得低于产品中污染菌的耐热性；（5）用于每次挑战实验的所有BI批号必须一致；（6）生物指示剂的接种量计算。

2.4 性能确认—— PQ

2.4.1 重要测试项目

（1）对于每一种装载重复3次；（2）空腔体温度分布；（3）最小装载的温度分布；（4）最大装载的温度分布；（5）中间装载的温度分布（根据实际情况）；（6）微生物挑战实验。

2.4.2 性能的测试：泄漏率的测试（定期进行）。

2.5 灭菌验证的一些要求

（1）对于大容量的瓶子，热电偶在瓶子中的位置必须进行确认；（2）如果采用替代物质进行PQ，必须进行替代品和正式品等同性测试；（3）必须确定产品灭菌的接受标准F0的范围；（4）对于收集的数据，必须进行及时分析、总结。

2.6 灭菌柜的再验证

（1）灭菌程序和装载发生变化后，必须进行再验证；（2）灭菌柜使用一定周期后，必须对程序和装载进行再次确认，通常为一年；（3）再验证的策略是列出程序和装载的列表，有选择地对关键装载进行再验证。

2.7 最后结果是：Z值湿热取10，干热 取20，除热原 取54

3、工艺验证要求

3.1 条件要求

（1）工艺应经受恶劣条件的挑战，以证明工艺的实用性。恶劣条件应该是实际中能发生的情况；（2）一些恶劣条件或者挑战性实验应在实验前的实验条件下完成，或者在OQ/PQ阶段完成；（3）用风险评估的方法确定最差条件；（4）所有品种和规格必须进行验证；（5）验证批次量应与商业批相同或具有等同行。

3.2 取样要求

一般采取加强取样点方式，应至少涵盖将来例行检查而且可接受的标准必须是：清晰明了，可操作性强，条理清楚，相关性强。验证报告书必须明确包括谁进行取样，谁检测样品，谁汇报结果，谁撰写相关报告（建议按照职责的不同建立相应的职责权限）。

3.3 变更控制

验证所标明的只是验证当时的一种状态，验证状态的保持需要通过变更控制来实现。验证状态的改变一般作为变更控制的一部分进行评估，如有规范的变更控制及产品评价则不需要再验证。

3.4 再验证

一般使用的频率比较低，仅仅适用于一些成熟产品发生以下情况时需要进行再验证。重复发生的无原因的产品质量偏差，在回顾性总结文件中发现的不良趋势。通常以信息回顾的形式体现，回顾范围包括分析数据、工艺参数、设备情况。

通过对药品工艺验证的分析，使人们了解药品验证在药品生产行业中的重要性，帮助管理人员充分认识药品验证的重要性，实现合理的资源分配。通过对药品生产灭菌工艺验证的基本环节和方法的了解，分析药品工艺验证在药品生产中的基本作用，实现GMP理念对药品验证的基本要求，实现提高质量的最终目的，保正药品行业产品的健康发展，并且最大限度地保护了广大患者的利益。

参考文献

[1] 国家食品药品监督管理局药品认证管理中心.药品GMP指南—无菌药品[M].北京：中国医药科技出版社，2011.

[2] 国家食品药品监督管理局执业药师资格考试认证中心.药学专业知识二[M].北京：中国医药科技出版社，2011.

[3] 国家食品药品监督管理局执业药师资格考试认证中心.药事管理与法规[M].7版.北京：中国医药科技出版社，2015.

[4] 中华人民共和国新版药品GMP—— 药品生产质量管理规范及附录（2010年修订）[S].